宮頸癌與頭頸癌“同宗同源” HPV九價疫苗能否“身兼多職”

理論上，4種已上市的人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗均可使人體產(chǎn)生特異性抗體，并預(yù)防相應(yīng)疫苗型別的HPV感染，進(jìn)而預(yù)防由相應(yīng)HPV感染所致的癌癥。約24.9%的口咽癌、7.4%的口腔癌和5.7%的喉癌與HPV相關(guān)。

人乳頭瘤病毒（以下簡稱HPV）被廣泛認(rèn)為是宮頸癌的最大致病因子，但你可知道，作為全球六大高發(fā)癌癥之一的頭頸癌，也與HPV有著莫大的聯(lián)系。

據(jù)外媒報道，日前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)默克公司研制的HPV九價疫苗“加衛(wèi)苗9”（Gardasil 9）用于頭頸癌的預(yù)防。美國疾病預(yù)防控制中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，美國每年約有1.9萬人罹患口咽癌，其中1.35萬與HPV相關(guān)。此前HPV九價疫苗主要推薦用于預(yù)防宮頸癌、外陰癌等，并未涉及對頭頸癌，包括口咽癌、口腔癌和喉癌等的預(yù)防。

為何可將HPV九價疫苗用于預(yù)防頭頸癌？頭頸癌與哪些型別的HPV有關(guān)聯(lián)？就此，科技日報記者采訪了廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院吳婷教授。

HPV是誘發(fā)頭頸癌的“幫兇”

頭頸癌是個“大家族”，包括口腔、鼻、咽、喉部位的癌癥。

近年來，頭頸癌的數(shù)量正在迅速上升。世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的2018年全球癌癥統(tǒng)計報告顯示，我國新發(fā)頭頸癌61944例，占所有癌癥總數(shù)的1.45%。

美國安德森癌癥研究中心教授莫拉·吉力森（Maura Gillison）在1999年首先證實(shí)了HPV與頭頸癌之間的聯(lián)系。當(dāng)前，已有證據(jù)表明與HPV感染相關(guān)的包括口腔癌、口咽癌（咽喉后部，包括舌根和扁桃體）和喉癌。

研究顯示，與HPV相關(guān)的頭頸部癌癥最可能的解釋，是口腔HPV感染未被清除，并發(fā)展為腫瘤病變�！霸陬^頸癌患者中可檢出HPV多種型別，而僅有HPV 16的致癌性證據(jù)是較為充分的，其他型別的致癌性證據(jù)仍然有限。”吳婷說。

接種HPV疫苗是預(yù)防宮頸癌等HPV相關(guān)疾病的有效手段。全球已上市的HPV疫苗有4種，包括HPV二價、四價和九價。我國廈門萬泰滄海生物技術(shù)有限公司、廈門大學(xué)和北京萬泰生物藥業(yè)股份有限公司聯(lián)合研制了其中一種HPV二價疫苗。這4種疫苗預(yù)防范圍都涵蓋與頭頸癌有莫大關(guān)系的HPV 16。

目前，已經(jīng)鑒定出的HPV型別超過200種，國際癌癥研究機(jī)構(gòu)組織各國專家，根據(jù)致癌性證據(jù)的強(qiáng)弱對不同型別的HPV進(jìn)行分類，將致癌和很可能致癌的共13種型別定義為高危型HPV，均與宮頸癌發(fā)生相關(guān)。

HPV九價疫苗與其他HPV疫苗有何不同？“差異主要體現(xiàn)在疫苗的‘價’數(shù)上�！眳擎媒榻B說，九價疫苗在四價疫苗的基礎(chǔ)上增加了5種高危HPV型別，在我國約可保護(hù)92%的宮頸癌，比二價和四價HPV疫苗的預(yù)防范圍更廣一些。

理論上，4種已上市的HPV疫苗均可使人體產(chǎn)生特異性抗體，并預(yù)防相應(yīng)疫苗型別的HPV感染，進(jìn)而預(yù)防由相應(yīng)HPV感染所致的癌癥。但吳婷也指出，疫苗的適應(yīng)癥還需臨床試驗(yàn)對相關(guān)疾病的保護(hù)性數(shù)據(jù)來支撐。

目前，兩種二價疫苗、一種四價疫苗在我國都只有預(yù)防宮頸癌的有效性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，因此獲批的適應(yīng)癥僅有宮頸癌及其癌前病變。除了宮頸癌及其癌前病變之外，F(xiàn)DA還基于全球多中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，批準(zhǔn)了HPV四價疫苗和九價疫苗應(yīng)用于預(yù)防外陰癌、陰道癌和肛門癌及其相關(guān)的癌前病變，以及尖銳濕疣。

新增適應(yīng)癥是有條件的提前批準(zhǔn)

據(jù)了解，約24.9%的口咽癌、7.4%的口腔癌和5.7%的喉癌與HPV相關(guān)，當(dāng)前HPV九價疫苗可預(yù)防HPV相關(guān)的癌癥中95.1%的口咽癌、92.7%的口腔癌和77.8%的喉癌。但在美國，HPV九價疫苗對口咽癌以及其他頭頸癌的保護(hù)效果尚未得到驗(yàn)證，那為何會獲得批準(zhǔn)？

根據(jù)FDA批準(zhǔn)信和說明書上的描述，此次HPV九價疫苗新增口咽癌和其他頭頸癌的適應(yīng)癥，是基于該疫苗在預(yù)防HPV相關(guān)肛門生殖器疾病中的有效性而加速批準(zhǔn)的。

“簡單來說，對于口腔頭頸癌適應(yīng)癥的批準(zhǔn)，是有條件的暫時性批準(zhǔn)。”吳婷指出，雖然對相關(guān)頭頸癌的保護(hù)效果尚未得到驗(yàn)證，但FDA基于現(xiàn)有知識的合理推測，提前批準(zhǔn)了該適應(yīng)癥，而對于后續(xù)是否繼續(xù)批準(zhǔn)該適應(yīng)癥，取決于企業(yè)在后續(xù)臨床試驗(yàn)中能否直接證明該疫苗預(yù)防口腔HPV持續(xù)性感染的有效性。

在美國，HPV二價、四價疫苗自2006年起應(yīng)用，九價疫苗自2015年起應(yīng)用。疫苗上市后的真實(shí)世界流行病學(xué)研究結(jié)果提示，HPV疫苗接種可有效預(yù)防口腔HPV感染。相關(guān)研究指出，2011—2014年，美國18—33歲成人中，HPV疫苗接種減少了88%HPV相關(guān)型別的口腔感染。

此外，還有研究人員發(fā)現(xiàn)，2009—2016年，未接種HPV疫苗男性中，HPV疫苗所對應(yīng)的HPV型別口腔感染率也下降了37%，表明HPV疫苗接種具有群體保護(hù)效果。

吳婷認(rèn)為，由于HPV感染到癌癥發(fā)生需要數(shù)十年的時間，雖然目前尚未直接觀察到HPV相關(guān)口腔頭頸癌癥發(fā)病率的下降，但從現(xiàn)有生物學(xué)和醫(yī)學(xué)知識，以及HPV疫苗降低宮頸和肛門HPV相關(guān)疾病發(fā)病率尤其是癌前病變發(fā)病率的臨床試驗(yàn)證據(jù)推測，HPV感染率的下降很可能性會帶來HPV相關(guān)腫瘤發(fā)病率的下降。

莫拉·吉力森認(rèn)為，F(xiàn)DA的批準(zhǔn)決定，可能是因?yàn)檫^去10年HPV疫苗應(yīng)用后，口咽HPV感染的流行病學(xué)數(shù)據(jù)具有說服力。

接種疫苗后仍需定期篩查

不久前，廈門大學(xué)國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心夏寧邵、李少偉團(tuán)隊研制的第三代宮頸癌疫苗取得新進(jìn)展，該疫苗理論上可涵蓋目前鑒定的200多種HPV，對宮頸癌、皮膚疣的預(yù)防效能進(jìn)一步向100%邁進(jìn)。第三代宮頸癌疫苗，是否也將對頭頸癌的預(yù)防有用？

吳婷指出，新型多價HPV疫苗對于更好地預(yù)防HPV相關(guān)癌癥，以及阻止HPV在人群中傳播具有重要意義，雖然理論上可預(yù)防幾乎全部HPV導(dǎo)致的頭頸癌，但目前該疫苗還處在臨床前研究階段，對相關(guān)感染及癌癥的預(yù)防保護(hù)作用還有待臨床數(shù)據(jù)的支持。

“我國目前尚未批準(zhǔn)可預(yù)防頭頸癌的疫苗。但在我國獲準(zhǔn)上市的4種HPV疫苗，理論上都很有可能預(yù)防大多數(shù)的HPV相關(guān)頭頸癌。”吳婷說。

除了HPV感染，當(dāng)前誘發(fā)頭頸癌的重要風(fēng)險也被越來越多人所熟知，其中，酒精和煙草是頭頸癌的主要危險因素；頭頸部放射治療增加唾液腺癌風(fēng)險；檳榔與口腔癌密切相關(guān)，而不良的口腔衛(wèi)生和牙齒缺失也可能是口腔癌的微弱危險因素。

有關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在美國，男性口咽癌的發(fā)病率遠(yuǎn)高于女性，是女性的5倍，40歲后口咽癌發(fā)病率快速上升，60—64歲達(dá)到高峰。其中，多數(shù)病例是感染HPV數(shù)十年的中年男性。

“這些腫瘤的最終發(fā)生，通常需要多種因素的共同作用，而并非僅僅是HPV的感染。”吳婷解釋說，HPV感染后多數(shù)會自然清除，只在少數(shù)人中可能持續(xù)存在，并在數(shù)十年的時間里通過其他一些危險因素的共同作用，才有可能最終發(fā)生癌癥。男性相對女性病例更多，可能與男性的其他危險因素如吸煙、喝酒、遺傳易感性、性行為習(xí)慣等與女性不同有關(guān)。

“接種疫苗并不能‘一勞永逸’，定期篩查HPV感染情況仍必不可少。”吳婷建議說，預(yù)防頭頸癌，更要杜絕不良嗜好，特別是對于中老年男性，要盡量戒除吸煙飲酒的習(xí)慣；避免生活中二氧化硫、鉻、砷等化學(xué)致癌物刺激；對于聲帶白斑、喉乳頭狀瘤等癌前病變，以及咽喉部出現(xiàn)的不適感都要引起重視。（記者 謝開飛）